La transparencia en los ensayos clínicos: una auditoría necesaria

Necesitamos medicamentos. La medicina progresa gracias a la continua investigación en nuevos tratamientos para los cientos de enfermedades que nos aquejan, investigación que obliga en un momento dado a realizar estudios en seres humanos para demostrar su validez y eficacia. Necesitamos comprender las causas, la evolución y los efectos de las enfermedades para mejorar nuestra forma de prevenir, diagnosticar y tratar a los pacientes. Incluso los mejores tratamientos ya autorizados, los que se han demostrado eficaces, deben ser evaluados continuamente a través de más investigación para comprobar que son seguros, eficaces, efectivos, accesibles y de calidad. Al mismo tiempo, la demanda de mejores servicios sanitarios hace necesaria una evaluación de las intervenciones disponibles (profilácticas o terapéuticas) para centrarse en las que han demostrado su efectividad, evitando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costes innecesarios.

La herramienta necesaria para realizar estas tareas es el ensayo clínico.

¿Qué es un ensayo clínico?

Hay literalmente decenas de definiciones de ensayo clínico. Entre todas prefiero la que da Curtis Meinert [1] –quizás el mayor experto mundial en el tema– ya que pese a haberse publicado en 1985, es la más completa. Así, para Meinert, un ensayo clínico es un:

«Experimento planificado para evaluar la eficacia de un tratamiento en el ser humano, mediante la comparación de los resultados obtenidos en un grupo de pacientes tratados con un tratamiento de control, en el cual el reclutamiento, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes de los dos grupos se llevan a cabo en el mismo periodo de tiempo. Los grupos pueden determinarse por asignación aleatoria o de otro tipo. El criterio de evaluación puede ser la muerte, un acontecimiento clínico que no cause la muerte o un análisis de laboratorio. El periodo de observación puede ser corto o largo, dependiendo del criterio de evaluación».

Para poder realizar un ensayo clínico es necesario presentar una solicitud a los organismos reguladores de cada país [2]. Un Comité Ético de Investigación Clínica revisa el protocolo del ensayo y da su opinión negativa o positiva. El propósito de este Comité es asegurarse de que la investigación respeta la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. Con esta finalidad, la mayoría de los protocolos de ensayos clínicos se redactan de acuerdo con la «Declaración de Helsinki», un conjunto de normas éticas para la investigación con seres humanos, material humano o datos de identificación personal, emitida en 1964 por la Asociación Médica Mundial y revisada en varias ocasiones (la última en 2013, que es la versión enlazada más arriba).

Una vez aprobado el protocolo se da luz verde para realizar el ensayo según sus pautas hasta su conclusión, momento en el que se recopilan los resultados. La Academia Europea de Pacientes define los resultados de un ensayo clínico como todos los datos, mediciones y análisis estadísticos generados durante el mismo y que incluyen los siguientes elementos:

  • Descripción de la población del estudio: número de participantes por grupo de tratamiento que han iniciado, completado o abandonado el estudio.
  • Datos iniciales: los efectos de un medicamento pueden variar considerablemente entre distintos grupos de pacientes. Por ese motivo es tan importante conocer los datos de todos los pacientes del ensayo –datos médicos no personales– como por ejemplo las características demográficas (edad y sexo), características físicas (peso, altura, tensión arterial, etc.) y mediciones específicas para el estudio (por ejemplo, características de la enfermedad o tratamientos anteriores).
  • Mediciones para determinar el efecto del tratamiento en los participantes: por ejemplo, la actividad del fármaco en un ensayo de fase II, la supervivencia de los pacientes o la calidad de vida en los ensayos de fase III [3].
  • Acontecimientos adversos experimentados por los participantes del estudio: por ejemplo, dolor, náuseas y otros efectos secundarios.

Toda esta información se recoge en un documento llamado «informe del ensayo clínico» (IEC, o CSR por las siglas en inglés de clinical study report) donde se describen los resultados del ensayo y se aportan pruebas para el uso en seres humanos del medicamento o intervención concreta. Por lo tanto, la información que generan los ensayos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos es importante para que tanto los médicos como los pacientes puedan tomar decisiones fundamentadas con respecto a cuál es el más adecuado.

Llegados a este punto, creo que a nadie se le escapa la importancia de poder acceder a la información generada tras la realización de un ensayo clínico. En primer lugar, si disponemos de esta información podemos aumentar considerablemente la eficacia de la investigación médica evitando la duplicación o la repetición de trabajos. En segundo lugar, la transparencia de la información obtenida tras los ensayos clínicos es importante para garantizar la confianza en los resultados que se describen. Además –y no menos importante– el acceso a esos datos permite una revisión crítica de la información publicada y una toma de decisiones más fundamentada.

La legislación europea

Antes de 2001, cada estado miembro de la Unión Europea tenía sus propias normas y sistemas de aprobación de ensayos clínicos. Esto complicaba enormemente la investigación clínica en diferentes países al mismo tiempo debido sobre todo a las trabas burocráticas. En un intento de normalizar y armonizar estos criterios, la Comisión Europea introdujo la primera Directiva europea de ensayos clínicos (la Directiva 2001/20/CE).

Ha llovido mucho desde entonces y esta legislación ya ha sido sustituida por el reglamento sobre ensayos clínicos (Reglamento (UE) No 536/2014) cuya entrada en vigor plena se produjo el pasado 28 de mayo de 2016. Este nuevo reglamento garantiza que las reglas para realizar ensayos clínicos son idénticas en toda la UE. Las principales características del nuevo reglamento son:

  • Un procedimiento de solicitud simplificado a través de un único punto de entrada, el portal de la UE.
  • Un único conjunto de documentos que preparar y presentar para la solicitud.
  • Un procedimiento armonizado para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
  • Definición de plazos estrictos para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
  • La participación de los comités de ética en el procedimiento de evaluación de acuerdo con la ley nacional del estado miembro en cuestión pero dentro de los plazos generales definidos por el reglamento.
  • Procedimientos de informes simplificados, que evitarán que los promotores deban presentar información prácticamente idéntica por separado a distintos organismos y diferentes estados miembro.
  • Mayor transparencia para los ensayos clínicos y sus resultados. [énfasis añadido]
  • Control dentro de los estados miembros y en otros países para garantizar que las reglas de los ensayos clínicos se están supervisando y aplicando correctamente.

El registro de los ensayos clínicos

Ya hemos apuntado lo importante que es el poder acceder a la información sobre los ensayos clínicos y sus resultados. En este sentido, diversas organizaciones participan en iniciativas para promover o requerir el registro y la publicación en línea de esa información.

En Europa, la base de datos europea de ensayos clínicos (EudraCT) de la Agencia Europea de Medicamentos incluye información sobre todos los ensayos clínicos realizados en Europa. Desde julio de 2014, esta base datos incluye además resúmenes de los resultados de los ensayos a disposición del público general. En el caso de los ensayos realizados en la UE después del 1 de enero de 2015, todos estos resultados se deben publicar con independencia de las implicaciones positivas o negativas del ensayo.

Por su parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS), mediante su plataforma de registros de ensayos clínicos (ICTRP), establece normas internacionales para el registro y la publicación de todos los ensayos clínicos. Por último, en Estados Unidos, el registro ClinicalTrials.gov funciona de forma similar.

En la actualidad, cualquier entidad (empresa pública o privada) que retenga sin hacer públicos los informes de los ensayos clínicos infringe múltiples códigos y regulaciones, incluida la Declaración de Helsinki que hemos indicado, el Reglamento de la UE y la Ley de Enmienda de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) de 2007. Sin embargo, una cosa es el incumplimiento, y otra muy diferente que se imponga un castigo por ello (de hecho, un estudio reciente ha demostrado que más de la mitad de los ensayos registrados en ClinicalTrials.gov no incluían los resultados, y aunque la FDA tiene capacidad para imponer multas de 10.000 dólares al día por ese incumplimiento, aún no se han impuesto).

La labor de +AllTrials

Para remediar esta situación se creó +AllTrials. Uno de los fundadores y cabeza visible de esta iniciativa es Ben Goldacre, médico y afamado escritor y divulgador. El objetivo de +AllTrials es conseguir que se registren y se hagan públicos los resultados de todos los ensayos clínicos (hay que señalar que con los ensayos no solo se prueban medicamentos sino también técnicas quirúrgicas, instrumental etc.) porque la situación actual es realmente grave. Por ejemplo, los ensayos clínicos con resultados negativos tienen el doble de posibilidades de no ser publicados en comparación a los que obtienen resultados positivos. Esto implica que quienes tienen que tomar decisiones cruciales para la salud pública no tienen a su disposición toda la información sobre los riesgos y beneficios de los tratamientos que usamos cada día. Además, los pacientes que se presentan voluntarios a esos ensayos esperan que los resultados sean útiles para los médicos y también para los investigadores que están estudiando la enfermedad.

Pues bien, hace unos días se ha publicado en la revista British Medical Journal la primera auditoría sobre transparencia realizada a 42 compañías farmacéuticas. El objetivo de este trabajo ha sido identificar las «Políticas de transparencia» de las principales compañías en relación a los ensayos clínicos, obtener datos estructurados de los compromisos de cada una de ellas y valorar su concordancia con las guías éticas y profesionales de la propia industria impuestas por los diferentes reguladores [4].

Este estudio ha sido posible porque las compañías han adoptado unos compromisos –en muchas ocasiones tras multas millonarias impuestas por los tribunales– en relación con el registro y posterior publicación de los ensayos clínicos que realizan, dando así cumplimiento a la legislación internacional que, de forma somera, hemos expuesto más arriba.

Para facilitar la compresión de tanta información y hacerla más accesible, los autores han creado una página web donde se pueden examinar todos los datos tanto en bruto como de forma estructurada. Al mismo tiempo, han realizado una clasificación para cada compañía según una puntuación obtenida en función del cumplimiento de todos esos compromisos (explicaremos esto con más detalle más abajo).

Los investigadores quisieron incluir 50 compañías: las 25 principales compañías por ventas globales y una selección arbitraria de 25 compañías más pequeñas. De la lista se excluyó a Baxter porque ya no fabrica productos farmacéuticos, y a Teva porque se dedica principalmente a fabricar genéricos. Además, durante el periodo que duró la auditoría, 6 compañías pequeñas dejaron de existir –debido principalmente a fusiones– lo que deja el total de empresas auditadas en 42 (veintidós con sede en la Unión Europea, trece en EE.UU., seis en Japón y una en Canadá). De todas ellas, cuarenta compañías (95%) tenían una Política de transparencia accesible de forma pública a través de sus páginas web.

Para poder realizar una clasificación, los autores fijaron un estándar de referencia –el máximo de transparencia que una compañía debería cumplir– referido a cuatro aspectos:

  1. Todos los ensayos clínicos deben registrarse cumpliendo los requisitos del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE), de la Organización Mundial de la Salud y los incluidos en la legislación internacional. El registro es el nivel básico de transparencia: la inscripción en un registro o base de datos accesible por el público permite saber que el ensayo existe además de ofrecer otra información importante como el tipo de intervención y la población de pacientes. Es cierto que registrar un ensayo no garantiza que se divulguen los resultados más tarde, pero sí permite a los investigadores identificar los ensayos que se han completado como un paso previo a saber si finalmente los resultados se hacen públicos.
  1. Los apartados de métodos y resultados de los ensayos clínicos deben publicarse –al menos en forma resumida– en el plazo de 12 meses tras la conclusión del ensayo. La publicación puede hacerse en revistas académicas o como tablas estructuradas de información en los propios registros públicos.
  1. Los IECs deben hacerse públicos. Ya hemos explicado que los informes de los ensayos clínicos son documentos extensos, a veces de miles de páginas, que se redactan por exigencia legal previa a la autorización del ensayo y según un formato estandarizado.
  1. Y por último, los datos individuales de pacientes (IPD, por las siglas en inglés de individual patient data) deben estar disponibles para los investigadores que lo soliciten. Se trata de los datos brutos recopilados durante la realización del ensayo clínico y que contienen información detallada sobre cada participante. Acceder a estos datos aumenta el riesgo de poder identificar a los pacientes que se han sometido al ensayo bajo la condición del anonimato, por lo que no suelen hacerse públicos. La forma de acceder a esta información, importante para labores de investigación, es hacerlo a través de diferentes mecanismos de acceso controlado.

Con estos requisitos como referencia, los auditores han creado un sistema de puntuación con el que han valorado cada compañía (con un máximo alcanzable de 2000 puntos, puedes verlo detallado aquí) en función de si se cumplían los compromisos en cada uno de los cuatro bloques mencionados.

Los resultados

La tabla 1 (que hemos traducido para facilitar la comprensión) muestra la proporción de las compañías que cumplen cada uno de los criterios de transparencia. De 23 compañías elegibles de las mayores 25 compañías por ingresos, 21 tenían el compromiso de registrar todos los ensayos, 15 (65%) registraban los ensayos pasados, y 2 (9%) llevaron a cabo una auditoría interna para comprobar el cumplimiento de esos compromisos. 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer disponibles los resúmenes de los resultados, y 17 (74%) lo mantenían incluso en relación a los ensayos pasados; sin embargo –y estos son dos datos muy importantes– las respectivas «Políticas de transparencia» no especificaban cuándo debían hacerse públicos, y solo 6 (26%) compañías incluían los ensayos sobre uso de medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación (off-label).

Respecto a los informes de los ensayos, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer públicos los informes de los ensayos una vez finalizados, de las cuales 21 ofrecían alguna forma de acceso (17 bajo petición y 2 mediante sinopsis). Por último, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de compartir los datos individuales de pacientes. La tabla 2 enumera todas las compañías analizadas y los documentos sobre transparencia de cada una, y muestra de forma resumida si cumplen o no los compromisos descritos.

En lo tocante a las compañías farmacéuticas más pequeñas, lo que este trabajo demuestra es que asumen menos compromisos de transparencia que las más grandes.

Conclusiones

Con una única excepción (la de remitir los resultados de los ensayos a una revista científica a los 12 meses de su conclusión) al menos una empresa cumplió todos los aspectos del estándar de transparencia, lo que demuestra que estos compromisos son objetivos realistas y que no existen impedimentos reales para que todas las compañías los puedan cumplir. Sin embargo, muchas carecen aún de compromisos en cuestiones básicas como el registro de los ensayos y el deber de compartir un resumen –al menos– de los resultados obtenidos.

Mientras que las compañías más grandes tienen Políticas más completas, sólo un 71% de todas las compañías estudiadas tienen el compromiso de registrar todos los ensayos, el nivel más básico de transparencia; y el mismo 71% tiene el compromiso de compartir los resultados. De forma casi unánime, las Políticas de transparencia no incluyen los ensayos con medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación, a pesar de que ese uso es común en la práctica clínica y se promueve de forma ilegal por las compañías como se ha demostrado en recientes y sonados fallos judiciales. Por último, solo el 52% de las compañías incluyen los ensayos clínicos en fase IV dentro de sus Políticas de transparencia.

Aunque hemos dicho que el 71% de las empresas tienen el compromiso de registrar los ensayos y hacer públicos sus resultados, la fecha en que ha comenzado a aplicarse en la práctica esta regla de transparencia es tan reciente que han quedado excluidos la mayoría de los ensayos realizados con los medicamentos que se usan actualmente como tratamientos.

También los investigadores han observado varias deficiencias en las Políticas de transparencia que no se habían identificado con anterioridad. Por ejemplo, muchas compañías permiten el acceso a los informes de los ensayos clínicos cuando el tratamiento se aprueba finalmente de forma conjunta tanto en la UE como en EE.UU.: esto significa que el IEC no será accesible cuando el medicamento se apruebe sólo en la UE, o en EE.UU., o para aquellos comercializados en África pero no aprobados en la UE y EE.UU. Esto es especialmente grave dado que los tratamientos que son rechazados por un regulador son los que con más probabilidad tienen un balance de riesgo/beneficio más ajustado, y por tanto, donde el acceso a los métodos y los resultados de esos ensayos clínicos es más importante.

En definitiva, tras lo dicho hasta ahora salta a la vista un hecho muy importante. Esta auditoría no ha tratado de comprobar el cumplimiento efectivo y real de las «Políticas de transparencia» de cada compañía. Esto sería un trabajo muy complejo, costoso y difícil de llevar a cabo en la práctica.

Sin embargo, aún con esta limitación, el ejercicio de comparar los compromisos de transparencia que las compañías asumen públicamente puede usarse por ellas mismas para revisar su forma de actuar y para saber si los que han adoptado pueden mejorarse. Además, estos resultados también pueden usarse por los propios reguladores, los grupos de pacientes, los inversores privados y demás trabajadores de los sistemas de salud para que propongan mejoras en aquellas compañías que mantengan «Políticas de transparencia» menos exigentes.

José Luis Moreno

Referencia

Más información

Notas

[1] Clinical trials: design, conduct, and analysis.

[2] Llamados «autoridades competentes» en el marco de la Unión Europea.

[3] Para saber más sobre las distintas fases de un ensayo clínico accede aquí.

[4] En este sentido, también se han analizado las Políticas de transparencia sobre ensayos clínicos que «recomiendan» tanto la  Asociación Europea de la Industria Farmacéutica Innovadora (EFPIA) como su homóloga americana, PhRMA.

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